Варфарин никомед

Побочные реакции

Частыми проявлениями побочного действия варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать из любого органа (например, кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия, кровотечение десен, появление синяков, вагинальные кровотечения, кровоизлияние в конъюнктиву глаза, желудочно-кишечные кровотечения, длительные и обильные кровотечения после оперативных вмешательств и после травм). Кровотечения могут иметь серьезный характер и привести к летальному исходу, госпитализации, переливания крови пациентам, которые находились на длительном антикоагулянты лечении.

На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующие факторы: преклонный возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, комордибни расстройства, мерцательная аритмия, а также пациенты с полиморфизмом гена CYP2C9.

Уровень гемоглобина и МНИ необходимо тщательно контролировать.

Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1000 и <1/100), редко (> 1 / 1000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто кровотечения.

Часто повышенная чувствительность к варфарина после длительного лечения.

Нечасто анемия.

Редко: эозинофилия.

Со стороны пищеварительного тракта.

Нечасто рвота, боль в животе, тошнота, диарея.

Со стороны пищеварительной системы.

Редко: повышение уровня печеночных ферментов, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Редко экзема, васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны почек и мочеполовой системы.

Редко нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

В постмаркетинговом периоде в результате применения варфарина наблюдались следующие побочные реакции: снижение гематокрита; лихорадка, кальцификация трахеи; холестатический гепатит, панкреатит приапизм; аллергические реакции; пурпура.

Синдром пурпурных пальцев — редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагают, что варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, которые приводят к микроэмболии. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и нижней поверхности стопы, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина должен быть прекращен, и поражения кожи обычно постепенно исчезают.

Эритематозная отек кожи, что приводит к Экхимозы, инфаркта и некроза кожи. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, потемневшие, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90% пациентов с такими поражениями — женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или Б. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарина должен начинаться в малых начальных дозах, одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Общие сведения о препарате Варфарин

Лекарство оказывает непрямое антикоагулянтное действие, угнетает в печени синтез веществ, которые обеспечивают свертывание крови. Он предупреждает образование новых тромбов, препятствует увеличению уже сформировавшихся. Состав:

Препарат используется для профилактики и лечения заболеваний. Показания к применению:

• тромбоз глубоких вен;
• мерцание предсердий;
• тромбоэмболия легких;
• инфаркт миокарда;
• протезирование сердечных клапанов.

Таблетки принимаются внутрь раз в сутки в одно и то же время. Доза зависит от тяжести заболевания и результата контроля свертывания крови (лабораторный показатель – МНО). Нельзя изменять дозировку или прекращать лечение самостоятельно. В первые 2 дня принимают по 2,5–5 мг Варфарина, затем доза регулируется в зависимости от МНО.

При показателе 2–4,5 единиц назначают поддерживающую дозировку

Пожилым, ослабленным пациентам, находящимся в зоне риска, изначально прописывают более низкий дозы.

В начале лечения контроль МНО проходит ежедневно, на протяжении месяца – 1-2 раза в неделю, позже – каждые 1–4 недели.

Противопоказания и побочные эффекты

Средство запрещено к приему при повышенной чувствительности к компонентам состава. Прочие противопоказания:

• внутренние кровотечения;
• бактериальный эндокардит;
• печеночная, почечная недостаточность;
• обтурационная желтуха;
• острый ДВС-синдром;
• дефицит белков;
• тромбоцитопения;
• геморрагический диатез;
• обострение язвы желудка;
• алкоголизм;
• мозговое кровоизлияние;
• детский возраст;
• непереносимость компонентов состава;
• тяжелая гипертония;
• недавно перенесенные или будущие сложные операции, диагностические процедуры;
• нет возможности оценки свертывающей системы крови в лаборатории.

При лечении Варфарином побочные эффекты развиваются нечасто. Возможны:

• повышенная кровоточивость;
• анемия;
• рвота, тошнота, диарея, абдоминальная боль;
• эозинофилия;
• сыпь, крапивница, зуд кожи, экзема, некроз;
• васкулит;
• желтуха;
• выпадение волос;
• нефрит, уролитиаз;
• тубулярный некроз;
• ладонно-подошвенный синдром.

Особенности приема

Под Международным нормализованным отношением (МНО) подразумевается стандарт определения активности свертывания элементов крови. При приеме Варфарина нужно контролировать показатель. Его нормирование обратно пропорционально свертываемости. При высоких значениях МНО она замедляется, увеличивается гипокоагуляция.

При разных состояниях организма норма показателя меняется:

• здоровый организм – 0,85–1,25;
• хроническая фибрилляция предсердий – 2–3;
• механический протез клапана – 2–3;
• тромбоэмболия легочной артерии, пороки сердца – 2–3;
• предотвращение тромбозов в глубоких венах после операций, лечения венозного тромбоза – 2–3.

При показателе МНО меньше 2 кровь считается густой, препарат малоэффективен, поэтому его дозировку повышают.

При значении больше 3 кровь жидкая, может развиться кровотечение, дозировку снижают.

Многие факторы влияют на значение показателя. Это:

• нарушение диеты – увеличение консервированной пищи, богатой ацетилсалициловой кислотой, увеличивает значение МНО, витамин К – снижает;
• алкоголь, курение;
• неправильный забор венозной крови – на показатель могут влиять температура, время нахождения крови в пробирке, случайное попадание лекарств;
• возраст – у детей и пожилых показатель часто занижен;
• заболевания почек, щитовидной железы, инфекционные осложнения.

Передозировка

Повышенный уровень МНИ является показателем передозировки варфарином, вследствие этого увеличивается риск возникновения кровотечений. Уменьшение вдвое фактора сплочения крови ИV указывает на повышение МНИ. Повышенный уровень МНИ проявляется в течение 24 часов и достигает максимального значения в течение 36-72 часов после приема препарата.

Клинические проявления наступают через несколько дней или недель после приема препарата и характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами, наличием крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боли в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых оболочек, боли в животе, рвота и петехии. В дальнейшем может возникать центральный паралич вследствие кровотечений, обильные кровотечения и смерти.

Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия при передозировке. В случае серьезных кровотечений назначают витамин К внутривенно, переливание концентрата факторов свертывания, свежезамороженной плазмы или цельной. Поскольку период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов, необходимо наблюдать за пациентом в течение длительного времени. 

При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Для предотвращения всасывания целесообразно назначить активированный уголь.

При терапии передозировки принимают такие меры:

При отсутствии клинически значимого кровотечения:

Уровень МНИ <5,0 Рекомендации: Пропустить следующую дозу варфарина и восстановить терапию ниже дозой при достижении целевого уровня МНИ.

Уровень МНИ 5,0-9,0 Рекомендации: Пропустить 1-2 дозы варфарина и восстановить терапию ниже дозой при достижении целевого уровня МНИ или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К ₁ 2,5 мг перорально.

Уровень МНИ > 9,0 Рекомендации: Прекратить прием варфарина, назначить витамин К ₁ от 3 до 5 мг перорально.

Показана быстрая отмена (перед операцией):

Уровень МНИ 5,0-9,0 и операция плановая. Рекомендации: прекратить прием варфарина и назначить витамин К1 от 2 до 4 мг перорально. Примерно за 24 часа до операции можно дать дополнительную дозу от 1 до 2 мг перорально.

Показана очень быстрая отмена:

Уровень МНИ сильное кровотечение или сильное передозировки (например. МНИ> 20,0) Рекомендации: назначить витамин К в дозе 10 мг путем медленной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. При необходимости можно повторить введение витамина К ₁ каждые 12:00.

Запретный перечень

При приеме Варфарина чрезмерное употребление некоторых блюд и продуктов может стать пагубным для здоровья пациента.

В список продуктов, которые рекомендуется вывести из рациона или свести их потребление к минимуму, входят:

• Высококалорийная сдоба с повышенным содержанием сахара: торты, сдобное печенье, слоеная выпечка, а также хлеб из муки высшего сорта.
• Консервированные продукты, маринады, пикули.
• Колбасные изделия: ветчина, сосиски, жирные купаты, колбаса как вареная, так и копченая, полукопченая, сырокопченая.
• Конфеты из шоколада.
• Практически все виды сыра, кроме рикотты (она отличается пониженной жирностью).
• Все разновидности фастфуда.
• Многие сорта зелени: редис, щавель, лук–репка, чеснок.
• Морская капуста, белокочанная капуста.
• Цитрусы, зеленые несладкие яблоки с повышенным содержанием кислоты. Однако, запрет на зеленые яблоки может быть снят, если употреблять их очищенными от жесткой терпкой кожуры.
• Мясо, рыба, птица с высоким показателем жирности.
• Излишне жирные молочные и кисломолочные продукты.
• Крепкий кофе, темный шоколад.
• Клюква – запрещена как в натуральном виде, так и в виде настоек и морсов!

Как и в каком количестве назначается варфарин?

Инструкция по применению варфарина подробно объясняет, как и в каких количествах допустимо принимать препарат. Чаще всего он назначается в таблетках, ежедневно единожды в сутки, желательно — в одно и то же время (обычно 17:00), чтобы промежутки между таблетками были примерно одинаковыми. Длительность терапии устанавливает лечащий врач.

Перед началом лечения тщательно оцениваются возможные противопоказания, определяется МНО (международное нормализованное отношение), характеризующее состояние гемостаза. При длительном приеме варфарина МНО нужно постоянно контролировать, сдавая анализ как минимум раз в месяц. При необходимости, препарат может быть отменен сразу, без периода снижения дозировки.

Если больной никогда раньше не употреблял варфарин, то начальная его доза составляет 5 мг в сутки на протяжении первых четырех дней лечения. На 5 день пациент сдает кровь на МНО, в зависимости от значений которого определяется поддерживающая дозировка, составляющая обычно до трех таблеток (до 7,5 мг на кг веса).

В случае, когда опыт применения антикоагулянта уже имеется, врач прописывает стартовую дозу на два первых дня приема, которая составляет удвоенную от принимаемой ранее. С третьего дня терапия производится той поддерживающей дозой, которую больной уже принимал. На 5 день уточняется МНО и, при необходимости, количество лекарства корректируется.

Дети — особая категория пациентов, прием которыми варфарина ограничен и осуществляется под строгим контролем врача. Стартовая доза — 0,2 мг на кг ежесуточно, если печень работает нормально, в противном случае ее уменьшают вдвое до 0,1 мг/кг. Поддерживающая дозировка устанавливается в зависимости от показателей свертываемости крови. Целевой уровень МНО при лечении такой же, как у взрослых пациентов.

На каждом этапе приема варфарина ребенком контролируется свертываемость и корректируется доза лекарства. При росте МНО она уменьшается вплоть до полной отмены при превышении показателем 3,5, а затем прием продолжается в уменьшенном количестве.

Пожилые пациенты нередко принимают таблетки варфарина длительно и даже пожизненно, отдельных рекомендаций (кроме возможного снижения дозы) к терапии у этой категории больных нет, однако постоянное наблюдение — залог безопасного лечения, так как риск неблагоприятных реакций с возрастом повышается.

Расстройства работы печени могут изменить действие препарата, так как орган синтезирует свертывающие факторы, но при патологии их становится меньше, а чувствительность к варфарину — выше. Доза подбирается по показателю МНО и часто она ниже той, которая положена в соответствии с возрастом и патологией.

Болезни почек, напротив, никак не отражаются на режиме лечения антикоагулянтом, дозировки такие, как рекомендует инструкция и врач. Перитонеальный диализ при хронической почечной недостаточности также не требует коррекции лечения.

Схема приема препарата меняется в случае, если пациенту необходима плановая хирургическая операция. Так как варфарин уменьшает свертываемость крови, то риск кровотечений становится значительно выше, поэтому за неделю до планируемого вмешательства определяется МНО, а варфарин отменяется примерно за 2-5 дней в зависимости от его уровня. В случае риска тромбообразования он заменяется на гепарин, вводимый подкожно.

Во время операции и после нее риск тромбоза устраняется введением гепарина, который применяется в послеоперационном периоде параллельно с восстановлением приема варфарина под строгим контролем свертываемости.

Фармакологическое действие Варфарина

По инструкции, Варфарин производит антикоагулянтное действие, то есть препятствует образованию тромбов. Это обусловлено способностью препарата снижать активность витамина К, который обеспечивает синтез факторов свертывания крови в печени. Лекарственное средство – это антикоагулянт непрямого действия, что означает отсутствие непосредственного влияния на факторы свертываемости крови.

Поскольку применение Варфарина не влияет на образовавшиеся факторы свертывания, клинический эффект препарата развивается медленно. Подобные средства (непрямые антикоагулянты) используются тогда, когда возникает необходимость длительного снижения свертываемости крови. Также востребован препарат при тромбозах вен, поскольку прием Варфарина предотвращает повторное образование тромбов. Кроме того, лекарственное средство сокращает вероятность образования сгустков крови, то есть может использоваться для профилактических целей.

Необходимый клинический эффект достигается спустя 2-4 дня после начала лечения препаратом и сохраняется в течение нескольких дней. Варфарин полностью всасывается в ЖКТ, также происходит связывание лекарственного средства с белками плазмы крови на 97-99 процентов. Выведение препарата осуществляется почками.

Аналоги Варфарина, не требующие контроля МНО

Важно решить вопрос, чем заменить Варфарин, чтобы не контролировать МНО, поскольку это приносит много неудобств для пациента, частого посещения клиники и сдачи анализов. К аналогам Варфарина, не требующим контроля МНО относятся:

К аналогам Варфарина, не требующим контроля МНО относятся:

• антиагреганты – Плавикс, Кардиомагнил, Тромбо АСС, Аспирин Кардио;
• антикоагулянты прямого действия – Прадакса, Эликвис, Ксарелто, Клексан.

Цены на аналоги Варфарина можно сравнить в таблице

Прадакса

Производитель: Берингер Ингельхейм, Германия

Форма выпуска: капсулы

Действующее вещество: Дабигатрана этексилат

Заменитель Варфарина Прадакса – германский оригинальный препарат, антикоагулянт прямого действия, в организме превращается в активную форму и напрямую обратимо угнетает активность тромбина. Следовательно, этот аналог предотвращает образование сгустков крови.

Производится аналог Прадакса по 75, 110 и 150 мг, лечебную дозу подбирает врач. Капсулы не следует раскрывать.

Аналог Варфарина Прадакса применяется для лечения острых тромбозов и тромбоэмболий, значительно снижает риск смертельного исхода этих заболеваний.

Тест на определение МНО при лечении Прадаксой не требуется.

Синкумар

Производитель: Меда Фарма, Германия

Форма выпуска: таблетки

Действующее вещество: Аценокумарол

Аналог Синкумар – это антикоагулянт непрямого действия. Как и Варфарин, он является антагонистом витамина К, подавляет синтез К-витаминзависимых факторов свертывания крови.

Применяется аналог Варфарина Синкумар для лечения легочной тромбоэмболии, тромбоза коронарных артерий и флеботромбоза.

Лечение Синкумаром должно сопровождаться постоянным контролем показателей свертываемости, а именно протромбинового времени и МНО.

Клексан

Производитель: Санофи, Франция

Форма выпуска: раствор для инъекций

Действующее вещество: Эноксапарин натрия

Синонимы: Эниксум, Анфибра, Гемапаксан

Аналог Клексан – это прямой антикоагулянт, действует, угнетая функцию фермента тромбокиназы – фактора свертываемости крови.

Клексан – это низкомолекулярный гепарин, представляет собой инъекционный раствор с различными концентрациями действующего вещества.

Препарат вводят подкожно или внутривенно, нельзя применять внутримышечно. Лечение чаще проводится в условиях стационара для больных, находящихся на постельном режиме.

Дополнительного мониторинга показателей крови не требуется.

Взаимодействие

Не следует начинать терапию или прекращать ее без предварительной консультации с доктором. Также нельзя самостоятельно менять дозировку.

При назначении одновременно с другими лекарствами важно учесть воздействие прекращения индуцирования либо ингибирования влияния Варфарина другими лекарствами. Увеличивается риск проявления тяжелых кровотечений, если Варфарин принимать одновременно с лекарствами, которые влияют на первичный гемостаз и уровень тромбоцитов

Это Клопидогрел, ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол, большие дозы пенициллинов, а также большинство НПВС (исключением являются ингибиторы ЦОГ-2),

Увеличивается риск проявления тяжелых кровотечений, если Варфарин принимать одновременно с лекарствами, которые влияют на первичный гемостаз и уровень тромбоцитов. Это Клопидогрел, ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол, большие дозы пенициллинов, а также большинство НПВС (исключением являются ингибиторы ЦОГ-2),

Опасность развития кровотечения увеличивается, если Варфарин принимать одновременно с лекарствами, которые обладают выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450 (хлорамфеникол, Циметидин).

Ряд лекарственных препаратов усиливают действие Варфарина на организм. Это препараты Амиодарон, аллопуринол, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, ацетилсалициловая кислота, Амитриптилин, азапропазон, вакцина противогриппозная, витамины А, Е, безафибрат, глюкагон, гепарин, грепафлоксацин, гемфиброзил, глибенкламид, декстропропоксифен, даназол, Дигоксин, диазоксид, дисульфирам, дизопирамид, зафирлукаст, итраконазол, ифосфамид, Индометацин, кодеин, Кларитромицин, клофибрат, кетоконазол, ловастатин, Левамизол, метолазон, Миконазол, метронидазол, метотрексат, Норфлоксацин, налидиксовая кислота, Омепразол, оксифенбутазон, офлоксацин, пропранолол, пароксетин, пропафенон, парацетамол, прогуанил, пироксикам, рокситромицин, Симвастатин, сертралин, сульфаметизол, сульфафуразол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сулиндак, сульфинпиразон, андрогенные и анаболические стероидные гормоны, тегафур, тамоксифен, тетрациклины, тестостерон, толметин, тиениловая кислота, троглитазон, трастузумаб, фепразон, Флуконазол, Фенитоин, фенофибрат, фенилбутазон, Фторурацил, флуоксетин, флувоксамин, Флутамид, флувастатин, хлоралгидрат, Хинин, хлорамфеникол, хинидин, Цефалексин, цефамандол, целекоксиб, Цефуроксим, цефменоксим, цефоперазон, цефметазол, Циклофосфамид, ципрофлоксацин, циметидин, Этопозид, эритромицин, этанол.

Также действие Варфарина могут усиливать препараты ряда лекарственных растений: гинкго, чеснок, папайя, лекарственный дягиль, шалфей.

Эффект Варфарина снижают зверобой, женьшень. Не следует одновременно принимать любые препараты зверобоя. При приеме таких препаратов нужно проконтролировать MHO и приостановить прием.

Влияние Варфарина может усиливать хинин, который содержится в тонизирующих напитках.

Варфарин усиливает эффект пероральных гипогликемических препаратов производных сульфонилмочевины.

Действие Варфарина может снижаться, если пациент одновременно принимает следующие лекарства: аминоглутетимид, Азатиоприн, барбитураты, витамины С, К, вальпроевая кислота, гризеофульвин, глутетимид, дизопирамид, диклоксациллин, колестирамин, карбамазепин, коэнзим Q10, месалазин, миансерин, меркаптопурин, митотан, нафциллин, примидон, ритонавир, ретиноиды, рофекоксиб, рифампицин, сукральфат, спиронолактон, тразодон, феназон, хлорталидон, хлордиазепоксид, циклоспорин. При приеме диуретиков при условии выраженного гиповолемического воздействия может отмечаться увеличение концентрации факторов свертываемости, что ведет к снижению эффекта антикоагулянтов

При сочетании приема Варфарина и препаратов, перечисленных выше, важно контролировать MHO перед началом терапии, после ее окончания и спустя несколько недель

Должна соблюдаться определенная диета при приеме Варфарина. Следует учесть, что употребление продуктов с высоким содержанием витамина К снижает эффект лекарства. Поэтому питание при приеме таблеток не должно включать большого количества зелени, авокадо, капусты, лука, кориандра, плодов киви, салата-латука, оливкового масла, гороха, соевых бобов и др.

Историческая справка

В начале 20-х годов на территории США, а в дальнейшем уже и Канады, была зарегистрирована вспышка неизвестного доселе заболевания КРС. У коров часто начинались спонтанные кровотечения, например, после удаления рогов погибало 24 из 25 особей. Пробела затронула и самцов – процедуру кастрации переживали лишь 14 быков из 30. Причиной повышенной смертности являлась банальная потеря крови.

Секрет заболевания был открыт мясником-патологоанатомом Фрэнком Шофилдом в 1921 году. Он выяснил, что погибшие животные питались заплесневелым силосом из донника (сладкого клевера), который по своим свойствам является мощным коагулянтом. Для подтверждения своей теории он провел опыт с кроликами, давая одной группе особей испорченное сено, а другой свежее. Заплесневелые стебли растения вызывали у животных множественные кровотечения и приводили к летальному исходу. Спустя 8 лет, ветеринар Родерик Л. М. на основе опытов выявил, что их состояние было напрямую связано с недостаточным функционированием протромбина.

Варфарин назначают пациентам пожизненно при контроле свертываемости крови

К сожалению, антикоагулирующее вещество из донника не могли выделить до 1940 года. После синтеза оно получило название – дикумарол. Получали его из растительных молекул кумарина. Именно его сладковатый запах мы чувствуем, вдыхая аромат свежескошенной травы. Дикумарол стал первым из запатентованных в 1941 году антикоагулянтов. Препарат Варфарин синтезировали через 7 лет. И история его возникновения не менее интересна.

Сперва Варфарин был официально зарегистрирован и использовался в качестве эффективного яда для уничтожения грызунов. Но о более полезном применении средства медики задумались после инцидента с призывником военных сил США, который при помощи этого вещества пытался покончить жизнь самоубийством. Его забрали в реанимацию и лечили введением повышенной дозировки витамина К, в результате чего он полностью выздоровел. Врачи заметили, что применение Варфарина в указанных инструкцией дозах ингибирует фермент под названием эпоксид редуктаза, нарушая общий метаболизм и оказывая мощное влияние на вязкость крови.

После этого начались исследования применения медикамента с содержанием Варфарина в роли терапевтического антикоагулянта. Примечательно, что одним из первых пациентов получивших данные таблетки стал президент Дуайт Эйзенхауэр, переживший сердечный приступ. Существует теория, что именно Варфарином пытались отравить даже самого Иосифа Сталина его ближайшие соратники, вещество не имеет цвета или вкуса и по симптомам воздействия полностью совпадает с проявившейся у диктатора клинической картиной.